في "مغامرة تشارلز أغسطس ميلفرتون"، قرر هولمز أنه سيخطب إحدى النساء، تمهيدًا لإعلان زواجه منها. إلا أن هذا الزواج في الحقيقة كان مزيفًا بهدف الحصول على معلومات تساده في حل القضية. أبدى هولمز اهتمامًا مبدئيًا ببعض عميلاته من النساء، (أهم هؤلاء النساء: فيوليت هنتر في "مغامرة أخشاب الزان النحاسية"، وفيوليت سميث في "مغامرة الدراج المنفرد"، وهيلين ستونر في "مغامرة الشريط المرقط"). وصف واطسون هولمز بأنه "لديه نفور من النساء، لكنه يهتم بهن بطريقة خاصة"، كما وصفه في رواية "علامة الأربعة" بأنه "إنسان آلي، أو آلة حاسبة". وبشكل عام، يمكن القول بأن الفائدة الوحيدة التي عادت على هولمز من النساء، هي القضايا التي يطلبن منه حلها. هذه الإشارات المختلفة إلى فقدان هولمز الاهتمام بإقامة علاقات مع النساء بشكل عام، والعميلات بشكل خاص، دفعت واطسون لأن يقول له أن "فيك شيئًا غير بشري في بعض الأحيان". وقال أيضًا أنه وبالرغم من كرهه للنساء وارتيابه منهن، إلا أنه -أي هولمز- خصم شهم. أشار كونان دويل إلى ماكتبه مصدر إلهامه الدكتور جوزيف بيل حول هولمز، حيث كتب "عندما يتعلق الأمر بالوقوع في الحب، فإن هولمز يفقد إنسانيته، ويتحول إلى مايشبه آلة تشارلز بابيج الحاسبة". كتب واطسون في "مغامرة المحقق المحتضر" أن السيدة هدسن كانت مغرمة بهولمز على نحو خاص، بالرغم من سلوكه المزعج وغريب الأطوار بالنسبة لكونه مستأجِرًا، وذلك بسبب دماثة خلقه ولطفه البالغ في التعامل مع النساء