كان هولمز يتعاطى المخدرات بين الحين والآخر، خصوصًا في الوقت الذي لاتكون هناك قضايا تشغل باله، وتُستنفذ قواه في حلها. كان يؤمن بأن الكوكايين يحفز دماغه ويقوم بالوظيفة التي تقوم بها القضايا المعقدة، فكان يتعاطى الكوكايين عن طريق الحقن، كما كان يتعاطى المورفين كذلك، هذه المخدرات كانت قانونية في إنجلترا حتى نهاية القرن التاسع عشر. كلٌّ من هولمز وواطسون كانا يستخدمان الغليون والسجائر (وإن كان هولمز يستخدم السجائر بشكل أقل). ظهر هولمز في القصص والروايات قادرًا على التمييز بين الأنواع المختلفة لبقايا رماد التبغ، كما كتب أفرودة حول هذا الموضوع إلا أنها لم تنشر.
واطسون لم يكن موافقًا أبدًا على فكرة تعاطي هولمز للكوكايين، وكان يصفه بأنه "المحقق ذو الخطيئة الوحيدة" إشارة إلى تعاطيه، وعبر لهولمز عن قلقه كثيرًا من أن يؤثر التعاطي على حالته العقلية، ومستوى ذكائه. في القصص الأخيرة ذكر واطسون أن هولمز "أقلع حديثًا" عن المخدرات، إلا أنه عاد ووصف عادة هولمز في التعاطي بأنها "لم تمت، بل كانت -بكل بساطة- نائمة".