قضى هولمز أغلب سنوات عمله كمحقق استشاري مع صديقه المقرب وكاتب سيرة حياته، الدكتور جون هـ. واطسون، الذي عاش مع هولمز فترة طويلة قبل أن يتزوج في 1887م من "ماري مورستان"، ثم عاد للإقامة معه مرة أخرى بعد وفاة زوجته. المنزل الذي أقاما فيه في شارع بيكر كان ملكًا لأرملة تدعى "السيدة هدسن".
كان لواطسون مهمتان رئيسيتان في حياة هولمز، المهمة الأولى: أنه كان بمثابة اليد اليمنى لهولمز، فبالإضافة إلى تقديم المساعدة لهولمز في الجزء الطبي من التحقيقات -بحكم كونه طبيبًا-، كان واطسون يقوم بمهمات مساعدة أخرى لصالح هولمز، كالبحث، والتنكر، والمراسلة بالنيابة عنه. المهمة الثانية: أنه كان كاتب سيرة حياته، وتفاصيل القضايا التي يحلها (أو "بوزويل الخاص بي" كما يسميه هولمز نسبة إلى جيمس بوزويل، كاتب السير الذاتية المشهور). معظم القضايا التي حلها هولمز دُونت من قبل واطسون، على شكل قصة تلخص مراحل سير القضية، بالرغم من كون هولمز دائم الانتقاد لأسلوب واطسون في الكتابة.
صداقة هولمز وواطسون كان أهم علاقة في قصص وروايات كونان دويل. في العديد من القصص، وبالرغم من حالة تبلد المشاعر الواضحة لدى هولمز، إلا أن تقديره واحترامه لواطسون سرعان ما يظهر بوضوح. وبشكل عام، ظل هولمز يعمل كمحقق استشاري لثلاث وعشرين عامًا، وثق منها د.واطسون سبعة عشر عامًا.